Il s’agit à l'origine d’une caserne de gardes mobiles, installée dans un vaste bâtiment du quartier d'habitation bon marché appelé la « cité de la Muette ». Après la défaite de juin 1940, les Allemands décident d’en faire un camp d’internement, la forme du bâtiment en U ou en fer à cheval se prêtant aisément à cette transformation. Il est alors entouré de barbelés et des miradors sont installés.
En juin 1940 les bâtiments sont réquisitionnés par l'Armée allemande afin de servir de lieu d'internement pour des prisonniers de guerre français et britanniques, puis pour des civils yougoslaves et grecs. Le camp est d'abord un lieu d'internement, dans des conditions délibérément durcies – la famine entraîne rapidement la dysenterie, une partie des gendarmes français brutalisent les internés et multiplient les sanctions arbitraires et les humiliations.
En août 1941, les Allemands décident d’interner à Drancy 5 000 juifs raflés à Paris, et cela sans fournir aucun matériel pour leur accueil. Drancy va devenir un des principaux camps d'internement de Juifs en zone occupée en France. À partir de 1942 et du tournant de l'Allemagne nazie vers la Solution finale, Drancy passe du statut de camp d'internement à celui de camp de transit, avant la déportation vers les camps d'extermination. Il deviendra une « antichambre de la mort ». En juillet 1943, les Allemands assument entièrement la gestion du camp : c’est le seul exemple de ce type, avec Compiègne. Ils construisent alors un nouveau bâtiment pour fermer le U.
Lors de la grande rafle du Vel d'hiv', commencée le 16 juillet 1942, la police française arrête près de 13 000 personnes. Les couples sans enfants et les célibataires sont amenés à Drancy. De 1942 au 17 août 1944, une soixantaine de convois français de déportés juifs sont partis de Drancy. A la libération, les FFI (Forces Françaises de l'Intérieur) prennent le contrôle du camp, qui est utilisé pour l'épuration des collaborateurs et autres soutiens à l’Allemagne nazie. Le retrait des milices patriotiques FFI se fait deux mois après la libération du camp, en octobre 1944.